Dưới cái "vỏ" của phim kinh dị, nội dung của Họa bì lại xoay quanh một câu chuyện về tình yêu.

Thời Tần Hán, tướng Vương Sinh (Trần Khôn thủ vai) thống lĩnh đội quân chiến đấu với thổ phỉ sa mạc Tây Vực. Trong một cuộc truy sát, Vương Sinh cứu sống một mỹ nhân tên là Tiểu Duy (Châu Tấn) và đưa cô về nhà mình cưu mang. Tiểu Duy thực chất là một con hồ ly tinh phải ăn tim của con người để sống; công việc lấy tim người do tắc kè tinh (Thích Ngọc Võ) đảm nhiệm vì hắn ta vốn yêu Tiểu Duy.

Tiểu Duy đem lòng yêu Vương Sinh và cảm thấy ghen tỵ khi nhìn thấy Vương Sinh rất mực yêu vợ là Bội Dung (Triệu Vy). Vương Sinh bị Tiểu Duy dùng ma thuật khiến bản thân thường tơ tưởng ái ân cùng mỹ nữ khi ngủ. Nhưng thực tâm vẫn một lòng chung thủy với Bội Dung. Phần Bội Dung, cô nhận ra Tiểu Duy không phải là cô gái bình thường nhưng Vương Sinh lại bênh vực hồ li.

Từ khi có Tiểu Duy, địa bàn của Vương Sinh xảy ra hàng loạt vụ giết người thê thảm, người chết thường mất quả tim. Nghi ngờ đó là do Tiểu Duy, Bội Dung đã tìm Bàng Dũng (Chân Tử Đan) – một kiếm khách võ nghệ cao cường, từng là người yêu của cô để nhờ diệt hồ ly tinh. Bàng Dũng cùng nữ pháp sư Hạ Băng (Tôn Lệ) vào cuộc truy lùng tìm diệt hồ ly. Hạ Băng đã dùng mọi cách khiến Tiểu Duy phải hiện nguyên hình nhưng với phép thuật cao cường, Tiểu Duy đã không để Hạ Băng phát hiện ra. Một lần tắc kè tinh đã giết chết một quân lính của Vương Sinh, Bàng Dũng bị nghi oan vì quân lính chết ngay trước mặt Bàng Dũng. Vương Sinh vốn có hiềm khích với Bàng Dũng vì cùng yêu Bội Dung nên nghi oan Bàng Dũng chính là thủ phạm giết người hàng loạt.

Một buổi tối Bội Dung đến tìm Tiểu Duy, đúng lúc hồ ly lột da hiện nguyên hình là một yêu tinh với đầy giòi bọ trên cơ thể, Bội Dung sợ hãi bỏ chạy. Sau đó cô quay lại một lần nữa và lại chứng kiến Tiểu Duy moi tim một vị tướng họ Cao của Vương Sinh ăn ngay trước mặt cô. Bằng tình yêu đối với phu quân và không muốn để xảy ra các vụ giết người cướp tim tiếp theo, Bội Dung đồng ý cho Tiểu Duy biến mình thành một yêu tinh tóc trắng, hai mắt nhỏ dòng máu đỏ khiến mọi người cho rằng cô là yêu tinh, giết cô để Tiểu Duy có thể trở thành Vương phu nhân như ý hồ ly muốn.

Tuy nhiên sau đó Bàng Dũng lại cứu lấy Bội Dung chạy đến nơi treo quan tài những người bị moi tim mà chết, và hứa với cô sẽ tiêu diệt hồ ly để cứu cô. Vương Sinh cũng tìm đến nơi đó, các quân lính của Vương Sinh một mực đòi giết yêu quái – tức Bội Dung hiện tại – để trả thù cho vị tướng họ Cao kia. Bội Dung đã tự sát ngay trước mặt Vương Sinh, Vương Sinh tiếc nuối vô cùng. Tiểu Duy khi đó cũng đã cảm nhận được tình yêu vô cùng sâu đậm mà Vương Sinh dành cho Bội Dung đến nỗi không tránh nhát đao của Bàng Dũng dẫn đến việc bị lộ thân phận là yêu quái của mình. Vương Sinh vỡ lẽ, quỳ gối trước mặt Tiểu Duy và xin cô mang Bội Dung trở lại. Trước khi tự sát, Vương Sinh tiết lộ đã yêu Tiểu Duy khiến cô day dứt rung động. Tiểu Duy định dùng linh khí của mình để cứu sống Vương Sinh, đồng nghĩa với việc cô sẽ phải hy sinh. Tuy nhiên bị tắc kè tinh ngăn cản, và một cuộc chiến khốc liệt xảy ra.

Cuộc chiến giữa người và yêu diễn ra đến đỉnh điểm. Bội Dung, Vương Sinh, Bàng Dũng và tắc kè tinh đều chết, chỉ còn nữ pháp sư và hồ ly tinh sống. Vì quá yêu Vương Sinh, Tiểu Duy đã hy sinh tính mạng của mình để cứu sống Vương Sinh cũng như tất cả mọi người. Tiểu Duy tan biến, tất cả mọi người đều sống lại, cuộc sống của người dân trở lại bình thường. Bàng Dũng cùng Hạ Băng đi tìm diệt yêu quái, còn Vương Sinh và Bội Dung lại tiếp tục cuộc sống...